Supergirl, Superman’in kuzeni olan Kara’nın maceralarını konu ediyor. Kara Zor-El, yani Supergirl, 21. yaş gününü köpeği Krypto ile birlikte galaksiler arası bir yolculuğa çıkarak kutlar. Dünya’dan uzak kalmak aslında onun için oldukça uygundur; çünkü bu gezegende sürekli kuzeni Superman’in gölgesinde yaşamaktadır. Her ne kadar ikisi de aynı gezegen olan Krypton’dan gelmiş olsalar da, geçmişlerine ve memleketlerine bakışları tamamen farklıdır. Superman henüz bir bebekken Dünya’ya gönderilmişken, Kara Krypton’un yok oluşuna bizzat tanıklık etmek zorunda kalmıştır. Ancak Kara ve Krypto’nun macerası uzun süre yalnız devam etmez. Yolculukları sırasında, babasının ölümünün intikamını almak isteyen Ruthye Marye Knoll ile karşılaşırlar. Fakat karşılarına beklediklerinden çok daha büyük bir tehdit çıktığında, hayatta kalabilmek için güçlerini birleştirmek ve birlikte mücadele etmek zorunda kalırlar.
